遗传性结肠癌丨如果我没有该基因突变，我怎么可能得这个综合征？

“如果我没有该基因突变，我怎么可能得这个综合征？”___ 王阿姨

王阿姨 50岁 时结肠镜检查结果显示正常，但是，两年后，52 岁的她被诊断患有二期右侧结肠癌。此时，王阿姨已经做了6次化疗，她考虑到家族的特殊性，怀疑可能是遗传性肿瘤，便约了肿瘤遗传咨询师小张进行了肿瘤的遗传咨询。

经过一番讨论后，肿瘤遗传咨询师小张初步确定了王阿姨的家系图信息：

王阿姨 40 岁时，因为严重的子宫内膜异位症做了子宫完全切除术；她母亲 40 岁时被诊断出患有子宫癌，现在84岁状态还很好；她的外公和舅舅分别于 55岁 和 49岁 死于结肠癌；她是她这一代中第一个发现患肿瘤的；她48岁的弟弟在其右结肠发现了一个大肠腺瘤。

王阿姨的家系图信息

从家系图谱中来看，确定就是 Lynch综合征 （林奇综合征）的典型例子。

肿瘤遗传咨询师小张对王阿姨描述了 Lynch综合征 的表现，并解释说王阿姨家系符合 Lynch综合征 的诊断标准。此时，王阿姨开始为她的侄子和子女担忧，因为她的母亲可能将这个不好的基因遗传给了她们~

肿瘤遗传咨询师小张安排了王阿姨提供了肿瘤块和血液DNA进行了Lynch综合征相关的错配修复基因突变检测（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6 基因检测）。

三周后，基因检测结果显示王阿姨没有检测到 MLH1、PMS2、MSH2和MSH6基因的有害突变，王阿姨松了口气，显得异常开心，因为她认为自己及家人没有这方面的基因问题~

肿瘤遗传咨询师小张强调，所有的家族性综合征确定有某种“基因问题”，只是目前所做的这些试验没能找到它，可能有其他基因导致 Lynch综合征。尽管检测结果是阴性的，王阿姨（和她的家人）仍然有Lynch综合征。还可以选择做其他遗传基因检测。

王阿姨明白不确定性阴性结果的限制，授权肿瘤遗传咨询师小张获取其肿瘤块和对照血标本进行微卫星（MSI）和免疫组化分析，以期找出其中的遗传缺陷。

果不其然，肿瘤块和对照血的分析结果为：微卫星高度不稳定性（MSI-H），这高度提示是遗传性肿瘤（Lynch综合征）；而且免疫组化结果显示 MSH2和PMS2基因缺陷。

王阿姨的肿瘤学家和肿瘤科医生都建议王阿姨做全结肠切除术，王阿姨开始抵制这个计划，但后续结肠镜检查在盲肠发现两个小扁平的腺瘤，这使她相信她需要做全结肠切除！

最后，王阿姨进行了全结肠的切除！

胃肠专家对王阿姨强调了每年为家庭成年成员做结肠镜检查的重要性，为所有处于危险的女性亲属做子宫癌筛查的重要性！王阿姨及其家庭成员都应该遵循 Lynch综合征的监测指导方针。

王阿姨还是非常难以理解！

王阿姨：“我的肿瘤科医生仍然认为我有Lynch综合征，我的外科医生也这么认为，这是为什么？”

肿瘤遗传咨询师小张：“你的医生认为你有Lynch综合征，我也是这么认为的。你的家系有三代5个人患结肠癌或子宫癌。这告诉我们，您和您的家人确实有Lynch综合征”

王阿姨：“如果我没有该基因突变，我怎么可能得这个综合征？”

肿瘤遗传咨询师小张：“你确实有至少一个基因缺陷，虽然实验室还没有找到它，但您的家系确实有至少一个遗传基因缺陷”。

王阿姨：“但是你已经检测过了那些基因，它们都是好的呀！”

肿瘤遗传咨询师小张：“这是真的，这确实使人感到困惑。Lynch综合征是常染色体显性遗传病，由于生殖细胞中携带有MMR基因突变而造成MMR功能缺陷引起 MSI-H。MLH1，MSH2，MSH6，PMS2是常见的4种MMR蛋白。你的结果说明：要么你的基因突变包含在我们已经检测过的基因里面，但当前的技术检测不到；或者你的基因突变不在我们检测的基因上。基因检测处于不断完善的过程中，所以我们现在准备做EPCAM（TACSTD1）的基因检测”

王阿姨：“我想这是有道理的，这就像在一系列的书籍里的一本，未完待续.....”

肿瘤遗传咨询师小张：“这是完全正确的，我们可以继续做其他的基因检测，边检测边咨询”。

..... 

在肿瘤的遗传咨询中，这就是典型的遗传性肿瘤阴性结果的解读及告知的方式！

例后分析：

1，Lynch综合征的检测，尤其需要注意MLH1基因：MLH1蛋白功能缺陷可能是由于MLH1基因启动子区域甲基化引起MLH1基因发生表观遗传学沉默，MLH1甲基化是导致MSI-H的常见原因；此外MLH1蛋白缺失可能是由于BRAF突变所致MMR基因沉默引起的，BRAF突变可能导致MLH1功能缺陷，进而导致MSI-H发生。不过此案例并没有出现MLH1的缺失。

2，MMR蛋白缺失主要是由MMR基因胚系突变引起，因此，需要找到MSH2和PMS2基因的点突变或片段缺失，并进行家系成员遗传检测，可惜，MMR的四个基因检测结果是阴性。所以，基因突变可能包含在已经检测过的基因里面，但当前的技术检测不到；或者患者的基因突变不在检测的基因上。基因检测处于不断完善的过程中，未来会有越来越多相关的基因被发现和检测，到时候可能更容易解读！

Lynch综合征检测流程

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